Neuropsychopharmacologia Hungarica

2012. december, XIV. évfolyam 4. szám [translated version]

Review

The role of purinergic signaling in depressive disorders

Beata Sperlagh, Cecilia Csolle, Romeo D. Ando, Flora Goloncser, Agnes Kittel and Maria Baranyi
Laboratory of Molecular Pharmacology, Institute of Experimental Medicine, Hungarian Academy of Sciences (IEM HAS), Budapest, Hungary

The purinergic signaling system consists of transporters, enzymes and receptors responsible for the synthesis, release, action and extracellular inactivation of adenosine 5’-triphosphate (ATP) and its extracellular breakdown product adenosine. The actions of ATP are mediated ionotropic P2X and metabotropic P2Y receptor subfamilies, whilst the actions of adenosine are mediated by P1 adenosine receptors. Purinergic signaling pathways are widely expressed in the central nervous system (CNS) and participate in its normal and pathological functions. Among P2X receptors, the P2X7 receptor (P2rx7) has received considerable interest in both basic and clinical neuropsychiatric research because of its profound effects in animal CNS pathology and its potential involvement as a susceptibility gene in mood disorders. Although genetic findings were not always consistently replicated, several studies demonstrated that single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the human P2X7 gene (P2RX7) show significant association with major depressive disorder and bipolar disorder. Animal studies revealed that the genetic knock-down or pharmacological antagonism leads to reduced depressive-like behavior, attenuated response in mania-model and alterations in stress reactivity. A potential mechanism of P2rx7 activation on mood related behavior is increased glutamate release, activation of extrasynaptic NMDA receptors and subsequent enduring changes in neuroplasticity. In addition, dysregulation of monoaminergic transmission and HPA axis reactivity could also contribute to the observed changes in behavior. Besides P2rx7, the inhibition of adenosine A1 and A2A receptors also mediate antidepressant-like effects in animal experiments. In conclusion, despite contradictions between existing data, these findings point to the therapeutic potential of the purinergic signaling system in mood disorders.

(Neuropsychopharmacol Hung 2012; 14(4): 231-238; doi: 10.5706/nph201212003)

Keywords: ATP, adenosine, purinergic receptors, P2X7 receptor, depressive disorder,
bipolar disorder

DOI: 10.5706/nph201212003

 

Összefoglaló közlemény

A purinerg jelátviteli rendszer szerepe depressziós kórképekben

Sperlágh Beáta, Csölle Cecília, Andó Rómeó Dénes, Gölöncsér Flóra, Kittel Ágnes és Baranyi Mária
Laboratory of Molecular Pharmacology, Institute of Experimental Medicine, Hungarian Academy of Sciences (IEM HAS), Budapest, Hungary

A purinerg jelátviteli rendszer az adenozin-5’-trifoszfát (ATP) és extracelluláris lebontási terméke, az adenozin szintéziséért, raktározásáért, felszabadulásáért és extracelulláris inaktivációjáért felelős enzim- és transzporter molekulákat, valamint a hatásaikat közvetítő purinreceptorokat foglalja magába. Az ATP hatásait ionotróp P2X valamint metabotróp P2Y receptorok közvetítik, az adenozin hatásaiért P1 adenozinreceptorok felelősek. A purinerg jelátviteli pályák széles körben kifejeződnek a központi idegrendszerben és részt vesznek a normál és patológiás neuronális funkciókban. A P2X receptorok közül a neuropszichiátriai alap- és klinikai kutatásokban különösen nagy figyelem övezi a P2X7 receptort (P2rx7), amely markáns hatásokat közvetít központi idegrendszeri betegségek állatmodelljeiben, és amelynek szerepe mint a genetikusan determinált hangulatbetegségek hajlamosító génje is felvetődött. Bár a genetikai kutatások eredményei a különböző mintákon nem mindig következetesen reprodukálódtak, több tanulmány is kimutatta a humán P2X7 gén (P2RX7) SNP variánsainak szignifikáns asszociációját major depresszióval és bipoláris betegséggel. Az állatkísérletes adatok tanúsága alapján a P2rx7 hiánya vagy farmakológiai blokádja antidepresszáns fenotípushoz vezet, csökkent válasz tapasztalható a mánia állatkísérletes paradigmáiban és megváltozik a stressz-reaktivitás is. A P2rx7 hangulatra és magatartásra gyakorolt hatásainak magyarázataként szolgálhat, hogy a receptor aktivációja fokozott glutamát-felszabaduláshoz vezet, ez aktiválja az extraszinaptikus NMDA receptorokat és tartós változásokat okoz a neuroplaszticitásban. Emellett a monoaminerg rendszer és a HPA axis diszregulációja is szerepet játszhat a kialakult változásokban. A P2rx7-en kívül az adenozin A1 és A2A receptor gátlása is közvetít antidepresszív hatást állatkísérletekben. Összefoglalva, bár néhány ellentmondásos adat is van az eddigi eredmények közt, a purinerg rendszer fontos új terápiás lehetőségeket rejt a hangulatzavarok kezelésében.

(Neuropsychopharmacol Hung 2012; 14(4): 231-238; doi: 10.5706/nph201212003)

Kulcsszavak: ATP, adenozin, purinerg receptorok, P2X7 receptor, depresszió, bipoláris betegség

DOI: 10.5706/nph201212003